Меню Рубрики

Роды и синдром системного воспалительного ответа

Весь контент iLive проверяется медицинскими экспертами, чтобы обеспечить максимально возможную точность и соответствие фактам.

У нас есть строгие правила по выбору источников информации и мы ссылаемся только на авторитетные сайты, академические исследовательские институты и, по возможности, доказанные медицинские исследования. Обратите внимание, что цифры в скобках ([1], [2] и т. д.) являются интерактивными ссылками на такие исследования.

Если вы считаете, что какой-либо из наших материалов является неточным, устаревшим или иным образом сомнительным, выберите его и нажмите Ctrl + Enter.

Воспаление — типовая защитная реакция на местное повреждение. Эволюция взглядов на природу воспаления во многом отражает развитие фундаментальных общебиологических представлений о реакции организма на воздействие повреждающих факторов. Обобщение новых данных позволило выйти на качественно иной уровень понимания воспаления как общепатологического процесса, лежащего в основе патогенеза многих критических состояний, включая сепсис, тяжелую ожоговую и механическую травму, деструктивный панкреатит и др.

Воспаление имеет адаптационно-приспособительный характер, обусловленный реакцией защитных механизмов организма на местное повреждение Классические признаки локального воспаления — гиперемия, локальное повышение температуры, отек, боль — связаны с:

  • морфо-функциональной перестройкой эндотелиоцитов посткапиллярных венул,
  • коагуляцией крови в посткапиллярных венулах,
  • адгезией и трансэндотелиальной миграцией лейкоцитов,
  • активацией комплемента,
  • кининогенезом,
  • расширением артериол,
  • дегрануляцией мастоцитов.

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности Главные продуценты цитокинов — Т-клетки и активированные макрофаги, а также, в той или иной степени, другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул, тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины действуют прежде всего в очаге воспаления и в реагирующих лимфоидных органах, выполняя в итоге ряд защитных функций.

Медиаторы в малых количествах способны активировать макрофаги и тромбоциты, стимулировать выброс из эндотелия молекул адгезии и продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО, а также их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО, получившими название антивоспалительных медиаторов. В нормальных условиях за счет поддержания баланса взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести:

  • стрессорную реактивность нейроэндокринной системы,
  • лихорадку,
  • выход нейтрофилов в циркуляторное русло из сосудистого и костномозгового депо,
  • усиление лейкоцитопоэза в костном мозге,
  • гиперпродукцию белков острой фазы в печени,
  • развитие генерализованных форм иммунного ответа.

Нормальная концентрация ключевых провоспалительных цитокинов в крови обычно не превышает 5-10 пкг/мл. При выраженном локальном воспалении или несостоятельности механизмов, ограничивающих его течение, некоторые из цитокинов — ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, ТСР-бета, у-INF — могут выходить в системную циркуляцию, оказывая длиннодистантные воздействия за пределами первичного очага. В этих случаях их содержание в крови может в десятки и даже сотни раз превышать нормальные значения. При неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию органной дисфункции. Вторичные гуморальные факторы системного воспаления включают практически все известные эндогенные биологически активные субстанции ферменты, гормоны, продукты и регуляторы метаболизма (всего более 200 биологически активных веществ).

Суммарные эффекты, оказываемые медиаторами, формируют синдром системной воспалительной реакции (СВР).

В ее развитии стали выделять три основных этапа

Особое место среди медиаторов воспаления занимает цитокиновая сеть, контролирующая процессы реализации иммунной и воспалительной реактивности. Основные продуценты цитокинов — Т-клетки и активированные макрофаги, а также в той или иной степени другие виды лейкоцитов, эндотелиоциты посткапиллярных венул (ПКВ), тромбоциты и различные типы стромальных клеток. Цитокины приоритетно действуют в очаге воспаления и на территории реагирующих лимфоидных органов, выполняют, в конечном счете, ряд защитных функций, участвуя в процессах заживления ран и защиты клеток организма от патогенных микроорганизмов.

Малые количества медиаторов способны активировать макрофаги, тромбоциты, выброс из эндотелия молекул адгезии, продукцию гормона роста. Развивающаяся острофазовая реакция контролируется провоспалительными медиаторами (интерлейкинами ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, фактором некроза опухоли (ФНО) и др ) и их эндогенными антагонистами, такими как ИЛ-4, ИЛ-10, ИЛ-13, растворимые рецепторы к ФНО и др., получившими название антивоспалительных медиаторов. За счет поддержания баланса и контролируемых взаимоотношений между про- и антивоспалительными медиаторами в нормальных условиях, создаются предпосылки для заживления ран, уничтожения патогенных микроорганизмов, поддержания гомеостаза. К системным адаптационным изменениям при остром воспалении можно отнести стрессорную реактивность нейроэндокринной системы, лихорадку, выход нейтрофилов в циркуляцию из сосудистого и костномозгового депо, усиление лейкоцитопоэза в костном мозге, гиперпродукцию белков острой фазы в печени, развитие генерализованных форм иммунного ответа.

При выраженном воспалении или его системной несостоятельности некоторые виды цитокинов ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-10, трансформирующий фактор роста ß, ИФН-у (при вирусных инфекциях) могут проникать в системную циркуляцию, накапливаться там в количествах, достаточных для реализации своих длиннодистантных эффектов. В случае неспособности регулирующих систем к поддержанию гомеостаза деструктивные эффекты цитокинов и других медиаторов начинают доминировать, что приводит к нарушению проницаемости и функции эндотелия капилляров, запуску синдрома ДВС, формированию отдаленных очагов системного воспаления, развитию моно- и полиорганной дисфункции. В качестве факторов системного повреждения, по-видимому, могут выступать и любые нарушения гомеостаза, способные восприниматься иммунной системой как повреждающие или потенциально повреждающие.

На этой стадии синдрома СВР с позиций взаимодействия про- и антивоспали-тельных медиаторов возможно условное выделение двух периодов.

Первый, начальный — период гипервоспаления, характеризующийся выбросом сверхвысоких концентраций провоспалительных цитокинов, окиси азота, что сопровождается развитием шока и ранним формированием синдрома полиорганной недостаточности (ПОН). Однако уже в данный момент происходит компенсаторное выделение антивоспалительных цитокинов, скорость их секреции, концентрация в крови и тканях постепенно нарастает с паралельным снижением содержания медиаторов воспаления. Развивается компенсаторный антивоспалительный ответ, сочетающийся со снижением функциональной активности иммуннокомпетентных клеток — период «иммунного паралича» У некоторых пациентов в силу генетической детерминации или изменённой под действием факторов внешней среды реактивности сразу регистрируют формирование устойчивой антивоспалительной реакции.

Принципиальные отличия системного воспаления от «классического» выражаются в развитии системной реакции на первичную альтерацию. Провоспалительные механизмы в этом случае теряют свою защитную функцию локализации факторов повреждения и сами становятся главной движущей силой патологического процесса.

Накопление в крови провоспалительных медиаторов и развивающиеся при этом клинические изменения рассматривают в качестве ССВР. Формализация представлений о природе воспаления в виде ССВР была в определённой степени случайной понятие сепсис-синдрома ввели при попытке более точного определения группы больных с сепсисом во время проведения клинических испытаний. Следующий шаг был определяющим — работая над задачей определения сепсиса, согласительная конференция 1991 г American College Chest Physicians/Society Critical Care Medicine, оттолкнувшись от фундаментальных исследований в области воспаления, сформулировала понятие ССВР, подчеркнув его неспецифичность.

Образное определение патогенеза сепсиса сформулировал И В Давыдовский в 30-х годах XX века «Инфекционная болезнь — это своеобразное отражение двусторонней деятельности, она не имеет ничего общего ни с банальной интоксикацией, ни с нападением «агрессора», пускающего в ход отравляющие вещества.

Причины инфекции надо искать в физиологии организма, а не в физиологии микроба».

В XXI веке (2001 г) это определение нашло отражение в концепции PIRO (ПИРО), которая предполагает 4 звена патогенеза сепсиса. Предрасположенность (Predisposition), включающую различные генетические факторы (генетический полиморфизм Тоll-подобных рецепторов, полиморфизм кодирования генов ИЛ-1, ФНО, CD14 и т д ), наличие сопутствующих заболеваний, иммуносупрессию, возрастной фактор, Инфекцию (Infection), факторы патогенности, локализация очага, Реакцию (Response) организма на инфекцию — синдром СВР и Органную дисфункцию (Organ dysfunction).

Возраст, генетические факторы, сопутствующие заболевания, иммуно- супрессивное лечение и др

Локализация очага инфекции возбудитель инфекции

Клинические проявления инфекционного процесса (такие, как темпера­тура тела, ЧСС степень лейкоцитоза концентрация прокальцитонина С-реактивного белка)

Organ dysfunction (органная дис­функция)

Для оценки степени органной дисфункции используют шкалу S0FA

Экспериментальные исследования патофизиологических механизмов развития сепсиса в конце XX века привели к выводу, что полиорганная дисфункция при сепсисе — следствие ранней и избыточной продукции провоспалительных цитокинов («избыток ССВР») в ответ на инфекцию, однако неудачи антицитокиновой терапии поставили эту концепцию под сомнение.

«Новая» патофизиологическая концепция («теория хаоса», J Marshall, 2000) предполагает многообразие взаимодействующих про- и противовоспалительных механизмов «Основа системной воспалительной реакции не только и не столько действие про- и противовоспалительных медиаторов, а осциляторные мультисистемные взаимодействия, синдром системной воспалительной реакции при сепсисе — не монотонная реакция, но симфония хаоса», а «детерминанта тяжести сепсиса — дисбаланс иммунитета и депрессия всех эндогенных механизмов противоинфекционной защиты».

Активация системного воспаления при сепсисе начинается с активации макрофагов. Посредником между макрофагом и микроорганизмом (инфектом) служат так называемые Тоll-подобные рецепторы (TLR), каждый из подтипов которых взаимодействует с факторами патогенности определенной группы возбудителей (например, TLR 2-го типа взамодействуют с пептидогликаном, липотейхоевой кислотой, клеточной стенкой грибов и т д , TLR 4-го типа — с липополисахаридом грамотрицательных бактерий).

Наиболее хорошо изучен патогенез грамотрицательного сепсиса. Липополисахарид (ЛПС) клеточной стенки грамотрицательных бактерий при попадании в системный кровоток связывает липополисахарид-связывающий белок (ЛПС-СБ), который переносит ЛПС на рецепторы CD14 макрофагов, усиливая ответ макрофагов на ЛПС в 1000 раз. Рецептор CD14 в комлексе с TLR4 и белком MD2 через ряд посредников вызывает активацию синтеза ядерного фактора каппа В (NFKB), который усиливает транскрипцию генов, отвечающих за синтез провоспалительных цитокинов — ФНО и ИЛ-1.

При этом при большом количестве липополисахарида в кровотоке «провоспалительные» посредники между ЛПС и макрофагами играют противовоспалительную роль, модулируя иммунный ответ («теория хаоса»). Так, ЛПС-СБ связывает избыток ЛПС в кровотоке, уменьшая передачу информации макрофагам, а растворимый рецептор CD14 усиливает перенос связанного с моноцитами ЛПС на липопротеины, уменьшая воспалительную реакцию.

Пути модуляции системного воспаления при сепсисе многообразны и практически не изучены, однако каждое из «провоспалительных» звеньев в определенных ситуациях становится «противоспалительным» звеном этого «хаоса».

Неспецифический фактор противоинфекционной защиты — активация системы комплемента, при этом кроме классического и альтернативного пути активации комплемента в последние годы выделяют лектиновый путь, в котором манно- зосвязываюший лектин (MBL) связывается с микробной клеткой в комплексе с серин-протеазами (MBL/MASP), напрямую расщепляя СЗ, неспецифически активирует систему комплемента.

Увеличение концентрации в кровотоке ФНО и ИЛ-1 становится пусковым моментом, запускающим каскад основных звеньев патогенеза сепсиса активация индуцибельной NO-синтазы с увеличением синтеза оксида азота (II), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза, повреждение коллагеновой матрицы легких, увеличение проницаемости эндотелия и т.д.

Увеличение в крови концентрации ИЛ-1, ФНО активирует индуцибельную NO-синтазу, что приводит к увеличению синтеза оксида азота (II) Он ответствен за развитие органной дисфункции при сепсисе за счет следующих эффектов увеличение выброса свободных радикалов, увеличение проницаемости и шунта, изменение активности ферментов, угнетение функции митохондрий, усиленный апоптоз, угнетение адгезии лейкоцитов, адгезии и агрегации тромбоцитов.

ФНО и ИЛ-1, а также наличие хемоаттрактантов в очаге приводит к миграции лейкоцитов к очагу воспаления, синтезу ими факторов адгезии (интегрины, селектины), секреции протеаз, свободных радикалов, лейкотриенов, эндотелинов, эйкозаноидов. Это приводит к повреждению эндотелия, воспалению, гиперкоагуляции, а эти эффекты, в свою очередь, усиливают миграцию лейкоцитов, их адгезию и дегрануляцию, замыкая порочный круг.

Для нарушений лимфоцитарного ростка крови при ССВР характерны лимфопения, «передифференцировка» провоспалительных Т-хелперов 1 в противовоспалительные Т-хелперы 2, усиление апоптоза.

Нарушения системы гемостаза при сепсисе также запускаются увеличением концентрации в крови ФНО, ИЛ-1,6, повреждением эндотелия капилляров с увеличением тканевого фактора ИЛ-6 и тканевой фактор активируют внешний мезанизм свертывания путем активации VII фактора, ФНО угнетает естественные антикоагулянты (протеин С, антитромбин III и тд ) и нарушает фибринолиз [(например, вследствие активации ингибитора активатора плазминогена-1 (PAI-1)].

Таким образом, в патогенезе сепсиса выделяют 3 ключевых звена нарушений микроциркуляции воспалительная реакция на инфекцию (адгезия нейтрофилов к эндотелию капилляров, капиллярная «утечка», повреждение эндотелия), активация коагуляционного каскада и угнетение фибринолиза.

Локальное воспаление, сепсис, тяжелый сепсис и ПОН — звенья одной цепи при реакции организма на воспаление вследствие бактериальной, вирусной или грибковой инфекции. Тяжелый сепсис и септический шок составляют существенную часть ССВР организма на инфекцию и развиваются вследствие прогрессирования системного воспаления с нарушением функций органов и их систем.

В целом, с позиций современных знаний, патогенез органной дисфункции включает 10 последовательных шагов.

ССВР формируется на фоне бактериальной, вирусной или грибковой инвазии, шока любой природы, феномена ишемии\реперфузии, массивного тканевого повреждения, транслокации бактерий из кишечника.

[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11], [12], [13], [14], [15]

В качестве системных активирующих факторов выступают коагуляционные протеины, тромбоциты, тучные клетки, системы контактной активации (продукция брадикинина) и активации комплемента.

[16], [17], [18], [19], [20], [21], [22], [23], [24], [25], [26], [27], [28], [29]

Вазодилатация и повышение сосудистой проницаемости. При локальном воспалении цель данных изменений — способствовать проникновению фагоцитов к месту повреждения. В случае активации СВ наблюдают снижение системного сосудистого тонуса и повреждение эндотелия сосудов на дистанции от первичного очага.

[30], [31], [32], [33], [34], [35], [36], [37], [38], [39]

Главные эффекты хемокинов и хемоаттрактантов:

  • маргинация нейтрофилов,
  • освобождение провоспалительных цитокинов (ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6) из моноцитов, лимфоцитов и некоторых других клеточных популяций,
  • активация противовоспалительного ответа (возможно)

При локальном воспалении хемоаттрактантный градиент ориентирует нейтрофилы в центр очага повреждения, тогда как при развитии СВ активированные нейтрофилы диффузно инфильтрируют периваскулярные пространства в различных органах и тканях.

Системная активация моноцитов/макрофагов.

Запуск СВ сопровождается активацией процессов свободно-радикального окисления и повреждением эндотелия с локальной активацией тромбоцитов в месте повреждения.

[40], [41], [42], [43], [44], [45], [46], [47], [48], [49], [50], [51]

Вследствие повреждения эндотелия, возникновения микротромбозов и снижения перфузии в некоторых зонах микроциркуляции кровоток может полностью останавливаться.

Полная остановка кровотока в отдельных участках микроциркуляторного русла — причина появления локальных некрозов. Особенно уязвимы органы спланхнического бассейна.

[52], [53], [54], [55], [56], [57], [58], [59], [60], [61]

Тканевые некрозы, возникшие вследствие СВ, в свою очередь, стимулируют его повторную активацию. Процесс становится аутокаталитическим, поддерживающим сам себя, даже в условиях радикальной санации инфекционного очага, или остановки кровотечения, или устранения другого первичного повреждающего фактора.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и миокардиальной дисфункции вследствие угнетения активности бета- и альфа-адренорецепторов миокарда (ограничение инотропной и хронотропной реакции), депрессивного действия NО на кардиомиоциты, увеличения концентрации эндогенных катехоламинов, но уменьшения их эффективности вследствие окисления супероксидазой, уменьшения плотности бета-адренорецепторов, нарушения транспорта Са2+, снижение чувствительности миофибрилл к Са2+, прогрессируя, септический шок ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Читайте также:  Роды не проходили даже от того то и

Дисбаланс медиаторного каскада при сепсисе приводит к повреждению эндотелия и значимым нарушениям гемодинамики:

  • увеличению сердечного выброса,
  • снижению ОПСС,
  • перераспределению органного кровотока,
  • снижению сократительной способности миокарда.

Септический шок возникает в результате избыточной вазодилатации, увеличения сосудистой проницаемости и выраженной гипотензии, прогрессируя, он ведет к гипоперфузии органов и тканей, ПОН и смерти.

Единые общепринятые критерии органно-системной дисфункции на сегодняшний день отсутствуют. Для повседневной клинической практики наиболее приемлемы критерии А Baue et al. и SOFA.

Критерии органной дисфункции при сепсисе (2000)

Клинико-лабораторные критерии
Систолическое АД 5 0 мЭк/л
содержание лактата в плазме в 1 5 раз выше нормы

Менее 15 баллов по шкале Глазго

Шкала SOFA (Sepsis organ failure assessment) позволяет определять в количествен-ном выражении и тяжесть органно-системных нарушений. Нулевое значение по шкале SOFA указывает на отсутствие органной дисфункции. На сегодня информационная значимость шкалы SOFA при минимуме составляющих параметров имеет наиболее полноценное научное подтверждение, что делает возможным ее использование в большинстве отечественных лечебных учреждений.

Факторы риска возникновения органно-системной дисфункции:

  • пожилой возраст,
  • тяжелая сопутствующая патология,
  • хронический алкоголизм,
  • индекс тяжести общего состояния APACHE-II выше 15 баллов,
  • генетическая предрасположенность к быстрой генерализации системного воспаления.

Орган, стоящий в самом начале цепи патологических повреждений при сепсисе, как правило, — легкие. При тяжелом сепсисе на фоне перитонита ОПЛ возникает в среднем в 40-60% случаев, а его наиболее тяжелую форму — ОРДС — диагностируют в 25-42% случаев. Функциональная несостоятельность других органов/ систем в 83,7% случаев реализуется на фоне ОПЛ. В этом отношении наиболее уязвимый орган — почки почечная дисфункция (ОПД) выступает в качестве компонента ПОН у 94,8% больных с тяжелым абдоминальным сепсисом Если олигоурия достаточно легко устранима в течение 1-3 дней, то нарушение азотовыделительной функции почек сохраняется на протяжении более длительного времени.

Синдром острой печеночной дисфункции регистрируют у трети пациентов с абдоминальным сепсисом, реже — при других клинических формах сепсиса. Признаки печеночной недостаточности почти всегда развиваются на фоне уже существующей функциональной недостаточности других органов, чаще всего присоединяясь к следующим комбинациям полиорганного синдрома ОПЛ+ОПД или шок+ОПЛ+ОПД.

Нарушение сознания — синдром энцефалопатии — возникает в среднем ко вторым суткам развития сепсиса и чаще встречается у пожилых и престарелых больных в условиях существующего синдрома ПОН. Существенную роль в развитии энцефалопатии играет тяжесть функциональных органных и гомеостатических нарушений, кумулятивные эффекты артериальной гипотонии и гипоксемии. В отличие от ОРДС, продолжительность возникших расстройств сознания не превышает 5-6 дней.

В самом распространенном виде последовательность становления ПОН выглядит следующим образом ОПЛ ± ШОК -» СПД -» Энцефалопатия -» Синдром острой печеночной дисфункции.

Главная особенность органной дисфункции при абдоминальном сепсисе, в отличие от других локализаций первичного очага, — тяжесть полиорганного синдрома и вовлечение большего числа систем в его структуру Факторы риска септического шока:

  • пожилой возраст,
  • тяжелая сопутствующая патология сердечно-сосудистой системы,
  • хронические заболевания печени,
  • индекс АРАСНЕ-И >17 баллов,
  • бактериемия, вызванная грамотрицательным микроорганизмом.

Рефрактерный септический шок и прогрессирующая ПОН — главные причины гибели больных с сепсисом в остром периоде болезни. Увеличение числа органов, вовлеченных в процесс ПОН, повышает риск летального исхода заболевания, при этом в развитии органной дисфункции ведущую роль играет инфекционный процесс. Развитие органной дисфункции, дополнительной к исходно существующей, повышает риск смерти на 15-20%. Средний уровень летальности при сепсисе с недостаточностью по двум системам составляет 30-40%.

Бактериемия — присутствие бактериального инфекционного агента в системном кровотоке одно из возможных, но не обязательных проявлений сепсиса. При наличии критериев сепсиса, указанных выше, отсутствие бактериемии не должно влиять на постановку диагноза. Даже при самом скрупулезном соблюдении техники забора крови и использовании современных технологий детекции микроорганизмов у самых тяжелых больных частота регистрации бактериемии, как правило, не превышает 45%. Обнаружение микроорганизмов в кровотоке при отсутствии у пациента клинико-лабораторных подтверждений синдрома системного воспаления следует расценивать как транзиторную бактериемию.

Клиническая значимость регистрации бактериемии может заключаться в:

  • подтверждении диагноза и определении этиологии инфекционного процесса,
  • доказательстве механизма развития сепсиса (например, катетер-связанная инфекция),
  • оценке тяжести течения патологического процесса (для некоторых ситуаций, например, при выявлении К pneumoniae, Р aeruginosa),
  • обосновании выбора схемы антибактериального лечения,
  • оценке эффективности лечения.

[62], [63], [64], [65], [66], [67]

Клинико-лабораторные признаки ССВР неспецифичны, ее проявления характеризуют достаточно простыми диагностическими параметрами:

  • гипер- или гипотермия тела,
  • тахипноэ,
  • тахикардия,
  • изменение количества лейкоцитов в крови.

В основе диагностики синдрома ССВР лежит регистрация по крайней мере двух из четырех клинико-лабораторных параметров, приведенных в таблице.

Критерии диагностики сепсиса и септического шока

Система, орган Клинико-лабораторные показатели

ССВР — системная реакция организма на воздействие различных сильных раздражителен (инфекция травма операция и др )

Характеризуется двумя или более из следующих признаков
температура тела >38 С или 90/мин
частота дыхания >20/мин или гипервентиляция (РаСО2 12х10 9 /мл, или 9 /мл или незрелых форм >10%

Сепсис — ССВР на инвазию микроорганизмов

Наличие очага инфекции и 2 или более признаков син­дрома системной воспалительной реакции

Сепсис, сочетающийся с органной дисфункцией гипо­тензией нарушениями тканевой перфузии Проявления последней в частности — повышение концентрации лактата, олигурия острое нарушение сознания

Тяжелый сепсис с признаками тканевой и органной гипоперфузии, артериальной гипотонией, которую не удается устранить с помощью инфузионной терапии

Синдром полиорганной дисфункции/недостаточ­ности (ПОН)

Дисфункция по 2 и более системам

Рефрактерный септический шок

Артериальная гипотония сохраняющаяся, несмотря на адекватную инфузию применение инотропной и вазо- прессорной поддержки

Несмотря на несовершенство критериев ССВР (низкая специфичность), их чувствительность достигает 100%. Поэтому главный практический смысл диагностики синдрома ССВР состоит в выделении группы больных, вызывающих тревогу у клинициста, что требует переосмысления лечебной тактики и должного диагностического поиска, необходимого для своевременной и адекватной терапии.

С общебиологических позиций, сепсис — одна из клинических форм ССВР, где в качестве фактора, инициирующего повреждения, выступает микроорганизм. Таким образом, сепсис — патологический процесс, в основе которого лежит реакция организма в виде генерализованного (системного) воспаления на инфекцию различной природы (бактериальную, вирусную, грибковую).

Результатом клинической интерпретации такого взгляда на патогенез сепсиса стала классификация и критерии диагностики, предложенные согласительной конференцией Американского колледжа пульмонологов и Общества специалистов критической медицины (АССР/БССМ).

Низкая специфичность критериев ССВР послужила причиной разработки подходов дифференциальной диагностики синдрома инфекционного и неинфекционного генеза. На сегодняшний день наилучший диагностический тест для этой цели — определение содержания прокальцитонина в крови с помощью прямого измерения или полуколичественного экспресс-теста. Концентрация прокальцитонина в крови увеличивается при бактериальной или грибковой природе сепсиса

В настоящее время возможна диагностика вторичного иммунодефицита и его степени, а также динамическая оценка состояния иммунной системы. Однако окончательных критериев не существует.

[68], [69], [70], [71], [72], [73]

  • быть доступными в практике,
  • объективно отражать состояние различных звеньев иммунитета,
  • динамично реагировать на изменения в клиническом состоянии пациента при лечении.

Лабораторные тесты, рекомендуемые для выявления иммунодефицита у паци-ентов в критическом состоянии:

  • определение абсолютного количества лимфоцитов, НLА-DR моноцитов и апоптозных лимфоцитов,
  • содержание иммуноглобулинов М, С, А в крови,
  • фагоцитарной активности нейтрофилов.

Критерии диагностики иммунодефицита^

  • абсолютное количество лимфоцитов в периферической крови менее 1,4х10 9 /л,
  • количество НLA-DR-позитивных моноцитов менее 20%, апоптозных лимфоцитов — более 10%,
  • уменьшение в крови содержания более чем в 1,5 раза от нормы (0,7- 2,1 г/л) и — ниже нормы (9-15 г/л), фагоцитарного индекса нейтрофилов на ранних стадиях фагоцитоза (ФИ 5 мин — ниже 10%).

Подсчет абсолютного количества лимфоцитов при общем анализе крови доступен в каждой клинике и очень информативен. Уменьшение лимфоцитов ниже 1,0х10 9 /л свидетельствует об иммунодефиците. Определение НLA-DR-позитивных моноцитов и апоптозных лимфоцитов (СD 95) также информативно, однако метод менее доступен, так как его проводят при помощи проточной цитофлуориметрии. Достаточно простым считают определение в крови содержания иммуноглобулинов (при помощи тест-систем) и фагоцитарной активности нейтрофилов (латекс-тест, микроскопия). Таким образом, вторичный иммунодефицит в составе ПОН можно диагностировать на основании трех критериев из пяти имеющихся. Значительное уменьшение лимфоцитов (менее 1,0х10 9 /л) и иммуноглобулинов (IgМ в 1,5 раза ниже нормы и IgG ниже нормы) с большой вероятностью говорит о вторичном иммунодефиците.

Определение концентрации цитокинов в сыворотке крови не имеет широкого распространения в клинической практике, поскольку ни один из известных медиаторов нельзя рассматривать как универсальный. Многочисленные исследования показывают, что выброс провоспалительных медиаторов дифференцирован. Содержание ФНО-а, ИЛ-1, 6, 8 в крови у здоровых доноров составляет в среднем от 0 до 100 пкг/мл. Летальной считают концентрацию 3000-4000 пкг/мл. Содержание ФНО-а связано с ранними событиями (шок), ИЛ-8 — с более поздними клиническими проявлениями (ДВС, тяжёлая гипоксия, смерть). Высокая концентрация ИЛ-6 характерна для молниеносного развития септического шока и коррелирует с летальностью. Пациентов с септическим шоком не считают гомогенной группой по содержанию цитокинов. Есть сообщения о существовании связи между стабильно высокой концентрацией ФНО, ИЛ-1, интерферона-а и летальностью. Возможно отсутствие корреляции между высоким содержанием цитокинов и шоком. При грамотрицательной и грибковой инфекции содержание гранулоцитарного колониестимулирующего фактора в крови повышается. Высокие его концентрации обнаруживают у пациентов с нейтропенией, и они коррелируют со степенью повышения температуры.

Содержание острофазных белков (прокальцитонин и С-реактивный белок) связано со степенью воспалительного ответа и служит для мониторинга в процессе лечения. Концентрация С-реактивного белка (более 50 мг/л) с чувствительностью 98,5% и специфичностью 45% говорит о развитии сепсиса. Содержание прокальцитонина 1,5 нг/мл и более позволяет идентифицировать сепсис, с чувствительностью 100% и специфичностью 72% У больных злокачественным новообразованием пищевода в 1-3-и сут после эзофагэктомии отмечают повышение концентрации С-реактивного белка (в 10-20 раз, до операции —

Портал iLive не предоставляет медицинские консультации, диагностику или лечение.
Информация, опубликованная на портале, предназначена только для ознакомления и не должна использоваться без консультации со специалистом.
Внимательно ознакомьтесь с правилами и политикой сайта. Вы также можете связаться с нами!

Copyright © 2011 — 2019 iLive. Все права защищены.

источник

Известный также как SIRS, синдром системного воспалительного ответа представляет собой патологическое состояние, возникновение которого сопряжено с повышенными опасностями тяжелых последствий для организма больного. ССВО возможен на фоне хирургических мероприятий, которые в настоящее время являются исключительно широко распространенными, в частности, если речь идет о злокачественных патологиях. Иным образом, кроме операции больного не вылечить, но вмешательство может спровоцировать ССВО.

Поскольку синдром системного воспалительного ответа в хирургии чаще возникает у пациентов, которым было назначено лечение на фоне общей слабости, болезни, вероятность тяжелого течения обуславливается побочными эффектами иных терапевтических методов, применяемых в конкретном случае. Вне зависимости от того, где именно расположена вызванная операцией травма, ранний реабилитационный период сопряжен с повышенными рисками вторичного повреждения.

Как известно из патологической анатомии, синдром системного воспалительного ответа обусловлен еще и тем, что любая операция провоцирует воспаление в острой форме. Выраженность такой реакции определяется тяжестью перенесенного мероприятия, рядом вспомогательных явлений. Чем неблагоприятнее фон операции, тем тяжелее будет протекать ВССО.

Синдром системного воспалительного ответа – это патологическое состояние, указывающее на себя тахипноэ, повышением температуры, нарушением ритма сердцебиения. Анализы показывают лейкоцитоз. Во многом такой ответ организма обусловлен особенностью активности цитокинов. Прововоспалительные клеточные структуры, которыми объясняются ССВО и сепсис, формируют так называемую вторичную волну медиаторов, за счет которой системное воспаление не утихает. Это сопряжено с опасностью гиперцитокинемии, патологического состояния, при котором наносится вред тканям, органам собственного тела.

Проблема определения и прогнозирования вероятности возникновения синдрома системного воспалительного ответа, в МКБ-10 зашифрованного кодом R65, в отсутствии подходящего метода оценки исходного состояния пациента. Есть несколько вариантов и градаций, позволяющих определить, насколько плохо состояние здоровья больного, но ни одна из них не увязывается с рисками ССВО. Учитывают, что в первые 24 часа после вмешательства ССВО появляется в обязательном порядке, но интенсивность состояния варьируется – это определяется комплексом факторов. Если явление тяжелое, длительное, повышается вероятность осложнения, пневмонии.

Синдром системного воспалительного ответа, в МКБ-10 закодированный как R65, был рассмотрен в 1991 г. на конференции, объединившей ведущих специалистов в области интенсивного лечения и пульмонологии. Было решено признать ССВО ключевым аспектом, отражающим любой воспалительный процесс инфекционного характера. Такая системная реакция связывается с активным распространением цитокинов, причем не удается взять этот процесс под контроль силами организма. Воспалительные медиаторы генерируются в первичном очаге инфекционного заражения, откуда перемещаются в ткани вокруг, попадая таким образом в кровеносную систему. Процессы протекают с привлечением макрофагов, активаторов. Иные ткани организма, удаленные от первичного очага, становятся областью генерирования сходных субстанций.

В качестве воспалительного медиатора, согласно патофизиологии синдрома системного воспалительного ответа, чаще всего выступает гистамин. Аналогичными эффектами обладают факторы, активирующие тромбоциты, а также связанные с некротическими опухолевыми процессами. Возможно участие адгезивных молекулярных структур клетки, частей комплемента, азотных окисей. ССВО может объясняться активностью отравляющих продуктов трансформации кислорода и перекисного жирового окисления.

Зафиксированный кодом R65 в МКБ-10 синдром системного воспалительного ответа наблюдается, когда иммунитет человека не может взять под контроль и погасить активное системное распространение факторов, инициирующих воспалительные процессы. Наблюдается увеличение содержания медиаторов в кровеносной системе, что приводит к сбою микроциркуляции жидкости. Эндотелий капилляров становится более проницаемым, отравляющие компоненты из русла проникают сквозь щели этой ткани в окружающие сосуды клетки. Со временем появляются отдаленные от первичной области воспаленные очаги, наблюдается постепенно прогрессирующая недостаточность работы различных внутренних структур. Как итог такого процесса – синдром ДВС, паралич иммунитета, недостаточность функционирования в полиорганной форме.

Как показали многочисленные исследования, посвященные возникновению синдрома системного воспалительного ответа в акушерстве, хирургии, онкологии, такой ответ появляется как при проникновении в организм инфекционного агента, так и в качестве ответной реакции на некий стрессовый фактор. ССВО могут запустить соматическая патология или полученная человеком травма. В некоторых случаях первопричина – аллергическая реакция на медикамент, ишемия отдельных участков тела. В некоторой степени ССВО – это такой универсальный отклик человеческого организма на протекающие в нем нездоровые процессы.

Изучая синдром системного воспалительного ответа в акушерстве, хирургии, других отраслях медицины, ученые особенное внимание уделили правилам определения такого состояния, а также тонкостям использования различной терминологии. В частности, имеет смысл говорить о сепсисе, если причиной воспаления в системной форме становится инфекционный очаг. Кроме того, сепсис наблюдается, если нарушается функционирование некоторых частей организма. Сепсис можно диагностировать лишь при обязательном выделении обоих признаков: ССВР, инфицирование организма.

Если наблюдаются проявления, позволяющие заподозрить дисфункцию внутренних органов и систем, то есть реакция распространилась шире первичного очага, выявляют тяжелый вариант течения сепсиса. При выборе лечения важно помнить о возможности транзисторной бактериемии, которая не приводит к генерализации инфекционного процесса. Если таковая стала причиной ССВО, дисфункции органов, необходимо выбирать терапевтический курс, показанный при сепсисе.

Ориентируясь на диагностические критерии синдрома системного воспалительного ответа, принято выделять четыри формы состояния. Ключевые признаки, позволяющие говорить о ССВО:

  • жар выше 38 градусов или температура меньше 36 градусов;
  • сердце сокращается с частотой более 90 актов за минуту;
  • дыхание по частоте превышает 20 актов в минуту;
  • при ИВЛ РСО2 менее 32 единиц;
  • лейкоциты при анализе определяются как 12*10^9 единиц;
  • лейкопения 4*10^9 единиц;
  • новых лейкоцитных форм более 10 % от общего числа.

Для диагностирования ССВО необходимо, чтобы у пациента присутствовали два из указанных признаков или большее количество.

Если у больного выявлено два или более признаков перечисленных выше проявлений синдрома системного воспалительного ответа, а исследования показывают очаг инфицирования, анализ образцов крови дает представление о возбудителе, ставшем причиной состояния, диагностируют сепсис.

При недостаточности, развивающейся по полиорганному сценарию, при острых сбоях статуса психики больного, лактатацидозе, олигурии, патологически сильно пониженном давлении крови в артериях диагностируется тяжелая форма сепсиса. Состояние удается поддерживать посредством интенсивных терапевтических подходов.

Септический шок выявляют, если сепсис развивается в тяжелой форме, пониженное давление наблюдается в стойком варианте, перфузионные сбои стабильны и не поддаются контролю за счет классических методов. При ССВО гипотензией считается состояние, при котором давление менее 90 единиц или меньше 40 единиц относительно исходного состояния больного, когда нет иных факторов, способных спровоцировать уменьшение параметра. Учитывается, что прием определенных медикаментов может сопровождаться проявлениями, указывающими на органную дисфункцию, проблему перфузии, при этом давление поддерживается адекватным.

Наиболее тяжелый вариант течения синдрома системного воспалительного ответа наблюдается в случае если у пациента нарушается функциональность пары или большего числа органов, необходимых для поддержания жизнеспособности. Это состояние называется синдромом полиорганной недостаточности. Таковое возможно, если ССВО протекает очень тяжело, при этом медикаментозные и инструментальные способы не позволяют контролировать и стабилизировать гомеостаз, исключение – способы и методики интенсивного лечения.

В настоящее время в медицине известна двухфазная концепция, описывающая развитие ССВО. Базой патологического процесса становится каскад цитокинов. При этом активизируются инициирующие воспалительные процессы цитокины, а вместе с ними – медиаторы, угнетающие активность воспалительного процесса. Во многом то, как будет протекать и развиваться синдром системного воспалительного ответа, определяется именно балансом этих двух составляющих процесса.

ССВО прогрессирует по стадиям. Первую в науке именуют индукционной. Это период, во время которого очаг воспаления локален, обусловлен нормальной органической реакцией на воздействие некоторого агрессивного фактора. Второй этап – каскадный, при котором в организме генерируется слишком большое количество воспалительных медиаторов, способных проникнуть в кровеносную систему. На третьем этапе имеет место вторичная агрессия, направленная на собственные клетки. Этим объясняется типичная картина течения синдрома системного воспалительного ответа, ранние проявления недостаточной функциональности органов.

Четвертый этап – это иммунологический паралич. На этом шаге развития наблюдается глубоко угнетенное состояние иммунитета, работа органов нарушена очень сильно. Пятый, заключительный этап – терминальный.

При необходимости облегчения течения синдрома системного воспалительного ответа клиническая рекомендация – контролировать состояние больного, регулярно снимая показатели работы жизненно важных органов, а также применять медикаментозные средства. При необходимости пациента подключают к специальной аппаратуре. В последнее время особенно перспективным выглядят медикаменты, созданные специально для купирования ССВО в различных его проявлениях.

Эффективные при ССВО лекарственные препараты основаны на дифосфопиридиннуклеотиде, включают также инозин. В некоторых вариантах выпуска содержат дигоксин, лизиноприл. Комбинированные медикаменты, выбранные на усмотрение лечащего доктора, угнетают ССВО вне зависимости от того, что стало причиной патологического процесса. Производители заверяют, что выраженного эффекта удается достичь в кратчайшие сроки.

При ССВО могут назначить дополнительное хирургическое вмешательство. Его необходимость определяют тяжестью состояния, его течением и прогнозами развития. Как правило, возможно провести органосохраняющее вмешательство, в ходе которого дренируют область нагноения.

Выявление лекарственных особенностей дифосфопиридиннуклеотида, скомбинированного с инозином, дало врачам новые возможности. Такое лекарственное средство, как показала практика, применимо в работе кардиологов и нефрологов, хирургов и пульмонологов. Препараты с таким составом используют анестезиологи, гинекологи, эндокринологи. В настоящее время лекарственные средства применяются при хирургических операциях на сердце и сосудах, при необходимости оказать помощь пациенту в условиях реанимационного отделения.

Столь широкая область использования связана с общей симптоматикой сепсиса, последствий ожогов, проявлений диабета, протекающего в декомпенсированной форе, шока на фоне травмы, СДС, некротических процессов в поджелудочной железе и многих других тяжелых патологических восстаний. Симптомокомплекс, свойственный ССВО, и эффективно купируемый дифосфопиридиннуклеотидом в сочетании с инозином, включает слабость, болезненность, нарушения сна. Лекарственное средство облегчает состояние пациента, у которого болит и кружится голова, появляются симптомы энцефалопатии, бледнеет или желтеет кожа, нарушается ритм и частота сокращений сердца, происходят сбои тока крови.

Как показали статистические исследования, ССВО в настоящее время принадлежит к числу наиболее часто встречающихся вариантов развития тяжелой гипоксии, сильной деструктивной активности клеток отдельных тканей. Кроме того, такой синдром с высокой степенью вероятности развивается на фоне хронической интоксикации. Патогенез, этиология состояний, приводящих к ССВО, отличаются очень сильно.

При любом шоке обязательно наблюдается ССВО. Реакция становится одним из аспектов сепсиса, патологического состояния, обусловленного травмой или ожогом. Его невозможно избежать, если человек перенес ЧМТ или операцию. Как показали наблюдения, ССВО диагностируется у пациентов с болезнями бронхов, легких, при уремии, онкологии, хирургических патологических состояниях. Невозможно исключить ССВО, если развивается воспалительный или некротический процесс в поджелудочной железе, брюшной полости.

Как показали специфические исследования, ССВО наблюдается и при ряде более благоприятно развивающихся болезней. Как правило, при них это состояние не угрожает жизни пациента, но понижает ее качество. Речь идет об инфаркте, ишемии, гипертонии, гестозе, ожогах, остеоартрозе.

источник

*Импакт фактор за 2017 г. по данным РИНЦ

Журнал входит в Перечень рецензируемых научных изданий ВАК.

С 1992 г. после исследования Вone оформилось понятие синдрома системного воспалительного ответа (ССВО). Еще в высказываниях И.И. Мечникова указывалось на воспаление, особенно его сосудистый компонент, как на универсальную защитную реакцию.

В то же время И.И. Мечников отмечал возможность не только защитного эффекта от воспалительного синдрома, но и от повреждающего влияния на органы и системы больного. В настоящее время показано, что ССВО возникает при всех экстремальных состояниях – политравме, тяжелых инфекциях, cruch–синдроме, тяжелой гипертонии, панкреотите, тяжелых операциях и др. Детали синдрома системной воспалительной реакции стали более понятны после определения цитокинов и выявления их функции. К настоящему времени известны этапы развития синдрома системного воспалительного ответа возможной бактериальной транслактации, полиорганной недостаточности. Изучено влияние синдрома системного воспалительного ответа на гемостаз, развитие тромбофилического состояния. Однако проявления синдрома системного воспалительного ответа применительно к различным медицинским направлениям изучены недостаточно. В лечебной тактике пока не получили отражение в достаточной мере патофизиологические изменения, происходящие в процессе ССВО. В 80–е годы, изучая особенности акушерского сепсиса и перитонита после кесарева сечения, мы обнаружили высокий уровень эндотоксина и определили его динамику в зависимости от клинического течения патологического процесса. В дальнейшем было обнаружено повышение эндотоксина при гестозе. Содержание эндотоксина в крови повышалось параллельно нарастанию тяжести гестоза и проявлениям полиорганной недостаточности. В то же время определение фактора некроза опухоли – одного из провоспалительных цитокинов показало, что его содержание изменяется параллельно эндотоксину. Подобные закономерности были обнаружены при массивных акушерских кровотечениях, особенно при синдроме полиорганной недостаточности. Изучая изменения эндотоксина при остром воспалительном процессе органов малого таза, мы изменили лечебную тактику при некоторых экстремальных состояниях в акушерстве. Существенные результаты были получены при включении в комплексную терапию плазмафереза. Дискретный плазмаферезприменялся в зависимости от степени полиорганной недостаточности в режиме плазмообмена и от особенностей нарушений гемостаза. Плазма заменялась оксиэтилированным крахмалом и донорской плазмой в соотношении 1:1. При остром или подостром ДВС соотношение изменялось – больше вводилось свежезамороженной плазмы. Использование плазмафереза в сочетании с хирургическим лечением, антибиотиками и инфузионной терапией у больных акушерским сепсисом, в том числе септическим абортом, позволило с н из и т ь л е т а л ь нос т ь в 4 р а з а. Еще более убедительные результаты у родильниц с массивными акушерскими кровотечениями. Эфферентные методы – плазмаферез, гемо– и плазмосорбция в большой группе позволили не допустить материнской смертности. Плазмаферез в сочетании с оксиэтилированными крахмалами у беременных с тяжелым гестозом оказывал хороший лечебный эффект и позволил у 76% больных пролонгировать беременность на 2–3 недели. Перинатальная смертность снизилась в 1,5 раза. Наряду с клиническим улучшением после плазмафереза снижался титр эндотоксина (табл. 1) Из таблицы 1 видно, что при физиологической беременности небольшой уровень эндотоксина определяется, в то время как без беременности эндотоксин не обнаруживается. В зависимости от тяжести гестоза уровень эндотоксина изменяется, а после плазмафереза – снижается. Следовательно, при физиологической беременности прослеживаются элементы синдромной воспалительной реакции. Совместно с И.Д. Медвинским синдром системного воспалительного ответа изучался на примере гестоза. О состоянии изучаемых систем судили на основании определения числа циркулирующих в периферической крови эндоцитов, концентрации цитокинов – интерлейкина 1 и 6, фактора некроза опухоли, концентрации белков острой фазы, фактора Виллербранда и фибронектина у 450 беременных с гестозом разной степени тяжести и у 35 – с физиологическим течением гестации. Проводилось также морфологическое изучение русла плацент и образцов замороженной крови. Величины всех изучаемых параметров достоверно превышали аналогичные показатели здоровых небеременных женщин. Превышение концентрации интерлейкинов, наиболее ранних маркеров ССВО, достигают 36–50% при физиологической беременности с первого триместра. Следовательно, уже при неосложненной беременности имеют место признаки ССВО. Отсутствие достоверных различий в содержании эндотелиоцитов, фактора некроза опухоли и белков острой фазы указывает на то, что удалось зарегистрировать раннее проявление ССВО, когда некоторые цитокины уже поступили в кровоток, но вследствие малой агрессивности агента эндотелиальная функция сохранена и процесс остановился на этой фазе. По мере прогрессирования беременности отмечалось достоверное увеличение в периферической крови свободных эндотелиоцитов, всех трех видов цитокинов, а во 2 и особенно в 3 триместре достоверно возрастала концентрация белков «острой фазы» воспаления. По мере возрастания тяжести гестоза концентрация цитокинов увеличивалась в 5–7 раз. Исключение составляло содержание «острофазных белков». Мы пришли к выводу, что в начале ССВО ос н ов у р е а кци и сос т а вл я е т а к тив ация цитокин ами ма крофа гов , тромбоцитов и гормон а рос т а. Развитие реакции регулируется взаимодействием цитокинов и их антагонистов. При небольшой агрессивности инициирующего агента (легкие степени гестоза, физиологическая беременность) активность цитокинов уравновешивается их антагонистами и процесс останавливается на этой фазе. При преобладании активности цитокинов (тяжелый гестоз) процесс прогрессирует, в кровотоке возрастает содержание острофазных белков и цитокинов. При тяжелом гестозе в 3 триместре беременности остается неизменной либо снижается концентрация интерлейкина (в 1,6 раз) и неуклонно возрастает фактор некроза опухоли и содержание эндотоксина. При тяжелом гестозе отмечены изменения в эндотелиоцитах – вакуолизация протоплазмы и маргинация хроматина ядра. При тяжелых степенях гестоза (преэклампсия, эклампсия) ССВО может перейти в III стадию, характеризующуюся генерализацией медиаторных реакций и возникновением полиорганной недостаточности. На всех этапах ССВО прослеживалось изменение гемостаза, II и III стадии характеризовались подострым ДВС синдромом. Мы полагаем, что тромбофилическое состояние во время беременности всегда связаны с ССВО. Наши исследования показали, что при нормальной беременности регистрируется ССВО, остающийся компенсиров анным. Однако при генетических аномалиях, антифосфолипидном синдроме, гипертонической болезни, диабете, метаболическом синдроме и другой экстрагенитальной патологии синдромная воспалительная реакция приобретает генерализованный характер и проявляется тромбофилическим состоянием с возможными последующими осложнениями. Особенно тяжело ССВО протекает при наиболее тяжелых акушерских осложнениях – массивных кровотечениях, сепсисе, гестозе. Достаточно убедительные данные получены нами совместно с Н.М. Пасман, А.Н. Бурухиной в группах больных с критическими состояниями – после массивных акушерских кровотечений было 39 больных, с эклампсией и преэклампсией – 48, с сепсисом – 32 женщины и септическим шоком – 10. В группе реанимационных больных регистрировался эндотоксикоз крайне тяжелой степени. Отмечалась глубокая лимфопения, снижение процентного содержания СД3+ Т лимфоцитов и их субпопуляций (СД4+ и СД8+), функциональной активности Т–клеток и значительное снижение DR–моноцитов (ниже 30%). У всех больных регистрировалась полиорганная недостаточность. В комплекс интенсивной терапии включался среднеобъемный дискретный плазмаферез (с удалением 50% ОЦП) в сочетании с экстракорпоральной иммунотерапией ронколейкином 2. Лечение было рассчитано на преодоление иммунопализиса, возникшего вследствие хаотичной выработки провоспалительных и противовоспалительных цитокинов. В результате лечения возрастал уровень фактора некроза опухоли, DR–позитивных моноцитов, абсолютного количества Т–клеток, иммунорегуляторного индекса и продукции ИЛ–2. У всех больных критические состояния на фоне комплексной терапии с включением плазмафереза и иммунотерапии в течение 3–7 суток регрессировали. Лечение начальных стадий ССВО проводится комплексно и зависит от той патологии, на фоне которой развивается системная воспалительная реакция, являющаяся общебиологическим защитным механизмом. Используются антибиотики, гепарин, низкомолекулярные гепарины, инфузионная терапия и др. Совместно с Л.Н. Ильенко мы провели работы по энтеро– и гемосорбции при нетяжелых формах гестоза. В качестве сорбента применялся гидрогель метилкремниевой кислоты по 15 г 3 раза в день с 20 недели беременности в течение 6 недель по 3 недели с 2–недельным перерывом. Он обладает высокой биосовместимостью, наиболее активно сорбирует среднемолекулярные токсические метаболиты. Препарат не всасывается из кишечника, сохраняет адсорбционные свойства и способен связывать в пищеварительном тракте мочевину, креатин и др. метаболиты обмена. Полученные данные представлены в таблице 2. В контрольной группе проводилось лечение гестоза общепринятыми методами без сорбционной терапии. В основных группах наряду с уменьшением эндотоксина получены хорошие клинические результаты. Беременность была закончена благополучно, в то время как у каждой 4 женщины в контрольной группе в связи с утяжелением гестоза беременность пришлось прервать досрочно. Изучение синдрома системного воспалительного ответа в акушерстве и гинекологии еще только начинается. Однако на основании полученныхфактов можно прогнозировать развитие тяжелого гестоза, тромбофилических состояний и провести профилактическое лечение. Представления о ССВО позволяют рекомендовать существенные дополнения в лечении больных с наиболее тяжелыми осложнениями в акушерстве. Эфферентные методы лечения, сорбционная терапия, иммунокоррекция, применяемые в зависимости от стадии ССВО, несомненно, будут способствовать совершенствованию лечения. В то же время знания о ССВО позволяют понять роль очага инфекции, как инициатора повторных эпизодов цитокинового каскада, значение антибактериальной терапии на фоне «продвинутого» ССВО, роль ингибиторов избыточного количества цитокинов, применения антиэндотоксиновой сыворотки при сепсисе и др. ССВО является универсальной защитной общебиологической реакцией. Нередко после экстремального воздействия ССВО приобретает автономное патологическое течение, когда возбудители инфекции, иммунные стрессоры, массивная кровопотеря теряют специфичность и приобретают общие черты, ведущие к полиорганной недостаточности и гибели больного. Знание закономерностей развития ССВО позволяют совершенствовать лечебный процесс и тактику ведения пациентов.

источник

Изложены современные представления о механизмах развития системного воспалительного ответа в период беременности. Рассмотрены различные факторы врожденного иммунитета, участвующие в развитии таких осложнений, как привычный выкидыш, внутриутробная задержка роста плода, преэклампсия, синдром недостаточности плаценты и внутриутробная инфекция. Освещена роль нейтрофилов и цитокинов в формировании воспалительного ответа. Понимание патофизиологических механизмов, действующих в системе мать-плацента-плод, позволит совершенствовать диагностические методы и оказывать патогенетически обоснованную терапию акушерских осложнений.

В последние годы многочисленные исследования ученых все чаще указывают на значимость
системного воспалительного ответа в развитии таких тяжелых осложнений беременности, как
привычная потеря беременности, преждевременные роды, синдром недостаточности плаценты, задержка внутриутробного развития (ЗВУР) плода, внутриутробная инфекция (ВУИ), преэклампсия [11, 12, 18, 22]. Факторами, вызывающими системную воспалительную реакцию (СВР), являются провоспалительные цитокины, продукты оксидативного стресса, липиды, нейтрофилы и тромбоциты, микрочастицы плацентарной мембраны и др. В основе нарушения баланса про- и противовоспалительных цитокинов, запускаемом целым рядом триггерных факторов в организме беременной, может лежать генетическая детерминированность. Развитие воспалительного каскада приводит к нарушению процессов плацентации и последующим осложнениям. Рост концентрации таких провоспалительных цитокинов, как фактор некроза опухоли α (TNF-α), интерферон γ (IFN-γ) ассоциируется с преждевременными родами, преэклампсией, а снижение уровня ротивовоспалительных цитокинов – интерлейкина-4 (IL-4), IL-10 – со спонтанными абортами в I триместре беременности [2, 3].

Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) является острой, неспецифической, неконтролируемой реакцией организма в ответ на воздействие повреждающего стимула. Основные механизмы развития ССВО включают: повреждение эндотелия; активацию лейкоцитов, внешнего и внутреннего путей коагуляции; нарушение фибринолиза; гиперагрегацию тромбоцитов; воздействие на систему комплемента, калликреин-кининовую систему, обмен катехоламинов и глюкокортикоидов; нарушение адекватного иммунного ответа.

M.R. Peltier и соавт. [19], N. Gomez-Lopez и соавт. [12] одним из ведущих пусковых факторов СВР
у беременных на сегодняшний день считают инфекцию. Длительное бессимптомное персистирование инфекционных агентов в организме может влиять на репродуктивную функцию человека. Наличие хронического инфекционного процесса диагностируют у многих женщин с бесплодием и невынашиванием беременности. В результате нарушения равновесия между защитными механизмами организма и инфекционным агентом происходит изменение иммунного статуса, приводящее в дальнейшем к реактивации инфекции и развитию аутоиммунных нарушений.

Основные этапы развития воспалительного ответа находятся под контролем провоспалительных цитокинов, продуцируемых нейтрофилами, макрофагами, Т-клетками. Провоспалительные цитокины необходимы для элиминации патогена из организма с помощью поступающих в очаг инфекции нейтрофилов, макрофагов, компонентов комплемента, запуску их фагоцитарной, бактерицидной активности и др. Цитокины участвуют в процессах имплантации, инвазии трофобласта, децидуализации, развитии плаценты и иммунотолерантности беременности. Защитная роль провоспалительных цитокинов проявляется при их локальной работе в очаге воспаления [3]. Напротив, генерализованная их продукция служит причиной развития повреждений на органном и тканевом уровнях [10]. Эта активация является начальным звеном в патогенезе поражения эндотелия, синтеза антифосфолипидных антител и молекул адгезии с последующим развитием тромбофилии и плацентарной недостаточности (ПН) во время беременности.

В основе СВР лежит запуск цитокинового каскада, который включает, с одной стороны, провоспалительные, а с другой – противовоспалительные цитокины. Баланс между этими двумя
группами медиаторов во многом определяет характер течения и исход процесса [2].

Цитокины являются низкомолекулярными гликопротеинами и обладают широким спектром биологических эффектов. Их продуцируют практически все ядросодержащие клетки организма, но основными источниками являются моноциты, нейтрофилы, Т-хелперы, макрофаги. Постоянных запасов цитокинов в клетке не существует. Их продукция регулируется действием повреждающего фактора на уровне транскрипции генов. Экспрессия цитокинов опосредуется специфическими факторами транскрипции – регуляторными протеинами, связывающимися с определенными нуклеотидными последовательностями в промоторном участке ДНК и активирующими или ингибирующими транскрипцию [13]. Эффект цитокинов реализуется благодаря их взаимодействию со специфическими клеточными рецепторами. Это обусловливает передачу внутриклеточного сигнала и изменение экспрессии целого ряда генов.

Моноциты, макрофаги и дендритные клетки, являющиеся одним из компонентов врожденной иммунной системы, играют ключевую роль в иммунном ответе, перерабатывая антиген и продуцируя цитокины, что определяет последующий ответ лимфоцитов. При беременности циркулирующие моноциты активируются и продуцируют ряд цитокинов [22]. Факторы, активирующие моноциты при беременности, могут продуцировать клетки трофобласта. С другой стороны, клетки трофобласта, фетальные эритроциты и лейкоциты, так же как субклеточные частицы (фрагменты синцитиотрофобласта), обнаруживаются в кровяном русле матери и служат материалом, который фагоцитируется циркулирующими моноцитами и вызывает их активацию. Этот механизм важен для нормального течения беременности [1].

Представляет интерес зависимость содержания лейкоцитов в плодово-материнском комплексе от срока беременности. По количественному составу различные клеточные типы (моноциты/макрофаги, гранулоциты, лимфоциты и NK-клетки) существенно отличаются в разные сроки гестации (рис. 1, см. на вклейке).

Внедряющийся трофобласт активно рекрутирует материнские иммунные клетки. Трофобластные клетки экспрессируют Толлподобные рецепторы (TLR – Toll-like receptor), способные распознавать патоген-ассоциированные молекулярные образцы, представляемые бактериями, вирусами, паразитами и грибами. Плацента способна экспрессировать все 10 типов TLR. Трофобласт может опознавать вирусный лиганд через TLR3 и отвечать на вирусную инфекцию, регулируя иммунную систему в маточно-плацентарном барьере [14]. В целом TLR являются одними из наиболее мощных клеточных генных модуляторов. Децидуальная оболочка человека дифференцированно экспрессирует TLR и их внутриклеточные сигнальные молекулы так же хорошо, как TLR стимулируют индукцию продукции цитокинов в I и III триместрах беременности. Предполагают, что децидуальный слой является основным компонентом врожденного иммунного ответа при беременности [15].

Клетки трофобласта повышают миграцию и индуцируют секрецию и продукцию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-8, TNF-a) и хемокинов. Молекулярными посредниками медиаторов воспаления являются транскрипционные факторы. Особое значение имеет ядерный фактор NF-kB, играющий универсальную роль в развитии воспалительного ответа. Нарушение регуляции NF-kB вызывает воспаление, аутоиммунные заболевания, а также развитие вирусных инфекций и рака. NF-kB активируется целым рядом стимулов, включая цитокины (TNF и IL-1), T- и B-клеточные митогены, бактериальные и вирусные продукты (все лиганды TLR или двухцепочечная вирусная РНК) и факторы стресса (такие, как реактивные формы кислорода или ультрафиолет) [16]Основными цитокинами в развитии синдрома системного воспалительного ответа (ССВО) являются TNF-a, IL-1b, IL-6 и IL-10. TNF-a выполняет важнейшие функции в период запуска воспаления: активирует лейкоциты и эндотелиальные клетки, увеличивает цитотоксичность фагоцитов, адгезивные свойства лейкоцитов [2, 11]. Он участвует в развитии воспалительного и иммунного ответов при многих заболеваниях инфекционной и неинфекционной природы (септический шок, хронические воспалительные процессы, аутоиммунные заболевания) [12]. TNF-a способствует миграции лейкоцитов в зону воспаления и их дегрануляции, приводя к развитию тканевых повреждений. Он принимает также участие в репарации тканей, стимулируя ангиогенез и пролиферацию фибробластов. Активация пролиферации фибробластов в свою очередь приводит к депозиции коллагена и может вызывать ряд патологических процессов, таких как фиброз и силикоз. При взаимодействии с одним из рецепторов TNF-a – р55 – он модулирует процессы апоптоза, путем активации внутриклеточных протеинов (TRADDs – «домены смерти»). Последние активируют индукторы апоптоза: каспазы и цистеиновые протеазы.

Интерлейкин-1 синтезируется преимущественно моноцитами и макрофагами в двух формах: IL-1a и IL-1b. Последние являются продуктами разных генов, но взаимодействуют с общим рецептором – IL-1R. При воспалении в большей мере вырабатывается IL-1b, опосредуя возникновение системного ответа. Он имеет схожие биологические эффекты с TNF-a, вызывая активацию лейкоцитов и эндотелиальных клеток, комплемента, синтез белков острой фазы. Повышение уровня IL-1b в крови было признано наилучшим прогностическим критерием сосудистого распространения хориоамнионита [19].

Интерлейкин-6 продуцируется различными типами клеток, включая мононуклеарные фагоциты, лимфоциты и фибробласты. Он участвует в активации Т- и В-лимфоцитов, гемопоэза, синтеза острофазовых белков, процессов коагуляции. Определение повышенного уровня IL-6 в отделяемом цервикального канала сопровождается хориоамнионитом, хронической внутриутробной гипоксией плода, отслойкой плаценты, преждевременными родами [9]. Однако роль IL-6 в патогенезе ССВО пока остается не до конца изученной.

Важнейшим противовоспалительным цитокином является IL-10. Он потенциально может тормозить коагуляционный ответ за счет ингибирования экспрессии тканевого фактора. Обнаружено снижение экспрессии IL-10 ворсинами трофобласта у беременных с преэклампсией при одновременном увеличении содержания TNF-a. У 30% беременных с преэклампсией в клетках вневорсинчатого трофобласта отмечено ядерное окрашивание на IL-10 [8]. При этом его содержание в сыворотке крови снижено по сравнению с нормой. Уменьшение экспрессии IL-10 ворсинчатым трофобластом связывают с возможным усилением материнского иммунного ответа на антигены плода и неадекватным развитием плаценты при преэклампсии [4]. Однако для уточнения влияния экзогенного и эндогенного IL-10 требуются дальнейшие исследования.

Важнейшим этапом формирования воспалительного ответа является взаимодействие лейкоцитов с сосудистой стенкой и их миграция в субэндотелиальный матрикс. При этом происходит активация лейкоцитов, направленная на усиление процессов фагоцитоза и элиминацию патогенного агента. Однако активированные лейкоциты выделяют большое число субстанций: свободные радикалы кислорода, протеазы, фосфолипазы, эластазы, коллагеназы, которые могут вызывать прогрессирующее повреждение тканей [17].

Первыми клетками, участвующими в ответе на воспаление, являются нейтрофилы. Максимальный уровень инфильтрации поврежденных тканей нейтрофилами выявляется через 6 ч после начала воспалительного ответа. В период острого воспаления продукция их возрастает более чем в 10 раз. Сходный механизм взаимодействия с эндотелиальными клетками наблюдается для разных видов лейкоцитов: нейтрофилов, моноцитов, эозинофилов, лимфоцитов. Активация экспрессии молекул адгезии является ключевой в ответе организма на воздействие провоспалительных медиаторов. Постоянная экспрессия клеточных молекул адгезии на эндотелии и лейкоцитах отмечается при хроническом воспалении и обусловливает длительное существование процессов воспаления и тканевого повреждения.

При нормальном функционировании клетки скорости образования и удаления активных форм кислорода (АФК) относительно постоянны. Механизм поддержания окислительно-восстановительного баланса основан на запуске сигнального каскада, чувствительного к АФК, что приводит к увеличению экспрессии антиоксидантных ферментов. Запуск окислительно-восстановительной сигнализации происходит при нарушениях баланса или концентрации АФК. Если первое увеличение АФК относительно мало, клетка компенсирует его и возвращает систему в прежнее сбалансированное состояние. Хронический метаболический сдвиг в результате устойчивого дисбаланса между оксидантами и антиоксидантами называется окислительным стрессом [6]. Он сопровождает более сотни заболеваний (атеросклероз, сахарный диабет, эмфизему и др.), являясь одним из факторов старения [6, 7].

Развитие беременности приводит к оксидативному стрессу из-за усиления метаболической активности организма. При этом активирует ся множество сигнальных каскадов, что изменяет экспрессию генов и впоследствии влияет на способность клеток к выживанию. A. Agarwal и соавт. [6] опубликовали схему, отображающую механизмы развития оксидативного стресса при повреждении клетки (рис. 2, см. на вклейке). Плацентарный оксидативный стресс вносит вклад во многие осложнения беременности, включая невынашивание, преждевременные роды, синдром недостаточности плаценты, преэклампсию [20, 21].

В настоящее время общепризнанно, что АФК могут индуцировать спектр изменений, следующих от гомеостатической индукции ферментов к апоптотической клеточной гибели [1]. В работах ряда авторов показано, что при хориоамнионите активируется NADPH-оксидаза [5, 23]. Этот фермент продуцирует АФК и тесно связан с оксидативным стрессом. Маркер окислительного стресса 4-гидрокси-2-ноненаль (HNE) повышает в плаценте уровень модифицированных белков, которые могут играть важную роль при преждевременных родах. Активность NADPH-оксидазы на поверхности цитоплазматической мембраны и ворсин трофобласта при хориоамнионите возрастает в 2 раза [23]. Ферментная активность появляется на плазматической и ворсинчатой мембранах, а также на фагосомальных мембранах и везикулярных и тубулярных структурах. Предполагают, что активность NADPH-оксидазы важна для защиты плаценты от инфекций [5].

Продукты первичной альтерации и клеткиучастники воспаления могут вызвать вторичное самоповреждение тканей. Существуют гуморальные и клеточные агенты вторичной альтерации. При этом повреждаются не только клетки. Характерная реакция межклеточного матрикса на повреждение заключается в дезорганизации основного вещества соединительной ткани (лизисе протеогликанов и гиалуроновой кислоты). Ослабляются це ментирующие свойства этих компонентов, повышается дисперсность межклеточных коллоидов и их гидрофильность. Увеличивается проницаемость основного вещества. Сходные изменения претерпевают коллагеновые и эластические волокна. Большое значение при этом имеют ферменты, вырабатываемые фагоцитами, а также активированными фибробластами, синовиоцитами и некоторыми эпителиальными клетками. Коллаген деградирует под влиянием сериновых протеаз (плазмина, кининогеназ, катепсина G, эластазы нейтрофилов) и особенно при воздействии цинк-зависимых металлопротеаз (тканевой коллагеназы, расщепляющей волокнистый коллаген, желатиназы, разрушающей аморфный коллаген, в частности, базальных мембран, а также стромализинов, деградирующих аморфные коллагены, коллаген-ассоциированные адгезивные белки и протеогликаны). Большой вклад в это вносят химаза и триптаза тучных клеток. Многие цитокины (TNF, IL-1), факторы роста тромбоцитов, фибробластов, эпидермиса стимулируют лизис коллагена и аморфного вещества, а трансформирующий фактор роста Р и глюкокортикоиды ингибируют эти процессы [18]. В норме активность упомянутых литических ферментов минимальна и хорошо контролируется. Так, коллагеназы секретируются в форме неактивного профермента, а также сдерживаются тканевыми ингибиторами металлопротеаз. В острую фазу воспаления такие медиаторы, как гипохлорит и плазмин, активируют проколлагеназы, а продукция мезенхимальными клетками ингибиторов протеаз снижается. Деградация фибриллярного коллагена участвует в преждевременном разрыве фетальных оболочек. Ключевым ферментом, принимающим участие в обмене внеклеточного матрикса, служит матриксная металлопротеиназа-1 [24].

Нарушение развития плаценты на ранних сроках беременности, вызванное воспалительным ответом на агрессию инфекционного агента, может приводить к формированию плацентарного оксидативного стресса и в результате – к привычной потере беременности, преждевременным родам, синдрому недостаточности плаценты, ЗВУР плода. Возникновение и развитие этих осложнений беременности может быть опосредовано оксидативным стрессом, в значительной степени связанным
с повышением активности NADPH-оксидаз.

Таким образом, анализ данных литературы свидетельствует о том, что ССВО у беременных объединяет многие патогенетические механизмы, приводящие к активации процессов воспаления и изменению иммунного ответа. Компоненты врожденного иммунитета не только участвуют в развитии беременности, но и вносят большой вклад в патогенез целого ряда осложнений беременности. Понимание патофизиологических механизмов ССВО, действующих в системе матьплацента-плод, способствует совершенствованию методов диагностики и подбору патогенетически обоснованной терапии ряда акушерских осложнений.

источник

Патологический процесс Клинико-лабораторные характеристики